Статьи

Спиноцеребеллярные дегенерации (спиноцеребеллярные атаксии) — группа наследственных заболеваний, характеризующихся преимущественно дегенерацией мозжечка и проводящих систем спинного мозга.

 

 

 

Оливопонтоцеребеллярную атрофию и спиноцеребеллярную дегенерацию типа 1 раньше считали одним заболеванием, однако последние исследования показали, что спиноцеребеллярная дегенерация типа 1 — это группа заболеваний, сходных по клинической картине, но обусловленных разными генетическими изменениями.

 

Клиническая картина. Заболевание начинается в среднем возрасте и характеризуется прогрессирующей статической атаксией и локомоторной атаксией, нарушением равновесия инарушением походки, замедленностью произвольных движений, скандированной речью, нистагмом, тремором головы и тремором туловища. Иногда развивается дизартрия, дисфагия, парез глазодвигательного и лицевого нервов. Наблюдаются экстрапирамидные расстройства: ригидность, амимия, паркинсонический тремор. Рефлексы обычно не изменены, но в некоторых случаях исчезают коленные и ахилловы рефлексы, появляются патологические разгибательные рефлексы. У некоторых больных развивается легкая деменция. Часто возникает недержание мочи, реже — недержание кала.

 

При аутопсии находят уменьшение размеров вентральной части варолиева моста, исчезновениеолив, атрофию мозжечка. Гистологическое исследование выявляет уменьшение числа клеток Пуркинье, молекулярного и зернистого слоев коры мозжечка, демиелинизацию волокон средних ножек мозжечка и его полушарий, гибель клеток ядер варолиева моста и олив.Экстрапирамидные расстройства сопровождаются дегенеративными изменениями стриатума, в первую очередь скорлупы, и исчезновением пигментных клеток черной субстанции. Часто наблюдается распространенная дегенерация образований ЦНС, в том числе задних канатиков и спиноцеребеллярных путей.

 

Генетика. Ген, обусловливающий спиноцеребеллярную дегенерацию типа 1, располагается на 6-й хромосоме ( сегмент 6р23 ). Мутантный аллель содержит более 43 тринуклеотидных повторов ЦАТ, тогда как у здоровых лиц таких повторов не больше 36. Чем их больше, тем раньше начинается заболевание. Из поколения в поколение число тринуклеотидных повторов возрастает. Длина гена составляет 450000 нуклеотидов. Ген содержит девять экзонов. Первые семь кодируют 5'-концевую нетранслируемую область, а последние два — транслируемую и З'-концевую нетранслируемую области. Транскрипт состоит из 10660 нуклеотидов. Экспрессия мутантного аллеля не нарушена. Тринуклеотидные повторы ЦАГ кодируют полиглутаминовые участки белка атаксина-1, роль которого в патогенезе заболевания неизвестна. Чрезвычайно важно было бы выяснить, каким образом от числа тринуклеотидных повторов ЦАГ (а следовательно, и от длины полиглутаминового участка) зависит тяжесть и локализация поражения нейронов .

 

 

Клиническая картина. Спиноцеребеллярной дегенерацией типа 2 болеют кубинцы. Полагают, что все больные имеют общего родственника и представляют собой самую большую группу лиц, страдающих одной и той же наследственной атаксией; в таком случае распространенность заболевания объясняется эффектом основателя. Возраст начала колеблется от 2 до 65 лет. Клиническая картина в разных семьях существенно отличается. По клиническим и морфологическим признакам (ригидность, спастичность, побледнение диска зрительного нерва, дегенерация сетчатки) спиноцеребеллярные дегенерации типов 1 и 2 сходны.

 

Генетика. Ген, обусловливающий спиноцеребеллярную дегенерацию типа 2, находится в сегменте 12q24. Таким образом, спиноцеребеллярные дегенерации типов 1 и 2 сходны по фенотипу, но не по генотипу. Ген также содержит длинный участок из тринуклеотидных повторов ЦАГ.

 

 

Заболевание впервые описано у португальцев, а также выходцев из Португалии в Новой Англии и Калифорнии. В дальнейшем это заболевание было выявлено в Австралии, Бразилии, Канаде, Китае, Великобритании, во Франции, в Индии, Израиле, Италии, Японии, Испании, на Тайване и в США.

 

Клиническая картина. Различают три типа болезни Мачадо-Джозефа.

 

Болезнь Мачадо-Джозефа I типа (боковой амиотрофический склероз-паркинсонизм-дистония) начинается на первом или втором десятилетии жизни. Заболевание проявляется спастическим парезом конечностей, в первую очередь ног, а также дистонией мускулатуры лица, дистонией мускулатуры шеи, дистонией мускулатуры туловища и дистонией мускулатуры конечностей. Нередко отмечаются клонус надколенника и стопы, патологические разгибательные рефлексы. Походка становится замедленной и скованной; при ходьбе больной шире, чем обычно, расставляет ноги и пошатывается из стороны в сторону. Такая походка обусловлена спастичностью, а не атаксией. Тремор туловища отсутствует. Парез глоточной мускулатуры испастичность глоточной мускулатуры приводят к дизартрии и дисфагии. Отмечается горизонтальный и вертикальный нистагм, гипо- и гиперметрические саккады, развивается парез взора вверх. Нередко ранними симптомами бывают фасцикуляции мышц лица и мышц языка без атрофии последнего, миокимия, офтальмоплегия и экзофтальм.

 

Болезнь Мачадо-Джозефа II типа (атаксический тип) характеризуется поражением мозжечка, сопровождающимся дизартрией, атаксией и абазией. Заболевание начинается в 20-40 лет. Помимо мозжечковых нарушений развиваются симптомы поражения кортикоспинальных путей и экстрапирамидной системы — спастичность, ригидность и дистония. Это самая частая форма болезни. Иногда отмечаются офтальмоплегия, парез взора вверх, фасцикуляции мышц лица ифасцикуляции мышц языка. Дифференциальную диагностику проводят со спиноцеребеллярной дегенерацией типа 1 и спиноцеребеллярной дегенерацией типа 2.

 

Болезнь Мачадо-Джозефа III типа (атактико-амиотрофический тип) начинается на пятом-седьмом десятилетии жизни и характеризуется поражением всех отделов мозжечка. Проявляется дизартрией, абазией и атаксией. Характерная особенность — нарушение болевой чувствительности, нарушение тактильной чувствительности, нарушение вибрационной чувствительности и нарушение проприоцептивной чувствительности по дистальному типу, что свидетельствует о полинейропатии. Сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Кортикоспинальные пути и экстрапирамидная система не поражаются.

Средний возраст начала болезни Мачадо-Джозефа — 25 лет. Неврологические нарушенияпрогрессируют и приводят к смерти от истощения в течение 15 лет с начала заболевания. Особенно неблагоприятен прогноз при I и II типах заболевания.

 

Патологоанатомическая картина — разрастание глиальной ткани на месте погибших нейроновстриатума и выраженное поражение компактной зоны черной субстанции. В меньшей степени страдают нейроны зубчатого ядра мозжечка и красного ядра. В коре мозжечка погибают клетки Пуркинье и нейроны зернистого слоя коры мозжечка. Страдают также клетки двигательных ядер черепных нервов. В отличие от других спиноцеребеллярных дегенерации оливы не повреждаются.

 

Генетика. Ген, обусловливающий болезнь Мачадо-Джозефа, находится в сегменте 14q24.3-q31 как у больных в Японии, так и в Северной и Южной Америке. В гене имеется участок из различного числа тринуклеотидных повторов ЦАГ (в норме их 12-37; при болезни Мачадо-Джозефа 62-84). Чем больше число этих повторов, тем раньше начинается заболевание.

 

Симптомы паркинсонизма при болезни Мачадо-Джозефа выражены умеренно; преобладаютспастичность, гиперрефлексия, мозжечковые нарушения, наружная офтальмоплегия, иногда нейропатия; выявляются патологические разгибательные рефлексы. Интеллект не страдает. Патологоанатомические нарушения соответствуют таковым при стрионигральной дегенерации, однако в отличие от последней выявляются изменения зубчатого ядра мозжечка. Лечения нет.

 

 

Заболевание описано в единственной семье и проявляется прогрессирующей атаксией, поражением кортикоспинальных путей и выраженной сенсорной нейропатией (аксонопатией). Ген находится в сегменте 16q22.1.

 

 

Описана одна семья с этим заболеванием. В семье имеются две основные ветви, восходящие к предкам по отцовской линии президента США Авраама Линкольна. Ген располагается на 11-й хромосоме.

 

 

Так называют аутосомно-доминантную спиноцеребеллярную дегенерацию, вызванную мутацией гена CACNA1A, кодирующего альфа1A-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов.

 

 

Заболевание сопровождается поражением кортикоспинальных путей и дегенерацией сетчатки. Нарушения зрения, зачастую, являются предвещающими симптомами и могут значительно опережать нарушения координации. Последняя проявляется нарушением цветового зрения и признаками дегенерации желтого пятна. Для заболевания характерна антиципация, что объясняют нарастанием числа тринуклеотидных повторов. Ген локализован в сегменте Зр21.1-р12, но не идентифицирован.

 

Спиноцеребеллярная дегенерация 8-13 в настоящее время изучены слабо, так как встречаются крайне редко.