Логин   Пароль      Забыли пароль?   Регистрация
       
Поделиться:

Новости

Генная терапия при глиомах головного мозга. Переносчики на основе вируса простого герпеса.

7 мая 2013 - dim_pas

 Переносчики на основе вируса простого герпеса, полученные из фильтрующегося вируса простого герпеса человека 1 (HSV-1), члена семейства вируса герпеса могут приводить к клеточнолитическим или латентным инфекциям в организме человека. Его высокая природная инфекционность и нейротропизм, способность инфицировать как делящиеся, так и не делящиеся клетки, сделал HSV-1 привлекательным переносчиком для генной терапии для лечения опухолей ЦНС. Вирус несет большую двухцепочечную ДНК генома, которая кодирует более 80 генов, половина из которых являются несущественными для роста и производства в культуре ткани, но поддерживает жизненный цикл вируса в клетке-хозяина. Удалив эти необязательные гены, можно разместить множество больших терапевтических трансгенов.Гены генома вируса простого герпеса, классифицируется как очень ранние (IE/альфа), ранние (E/бета) и поздние (L-гамма) на основе их временного паттерн экспрессии во время литического цикла вируса.

Нейротоксичность HSV-1 представляет собой трудную задачу по разработке переносчиков на основе этого вируса, так как вирус «дикого» типа способен, распространяясь в нейронах и глии, вызывать потенциально опасный для жизни энцефалит. Тем не менее, были предприняты попытки построить средства переноса трансгенов на основе вируса простого герпеса. Репликационно-дефицитные HSV-1 переносчики построены путем делеции одного или другого генов IE, которые называются ICP4 и ICP27. Эти генные продукты, которые необходимы для вирусной репликации, должны быть предоставлены для производства вируса в пробирке. Трансдукция таких дефектных по репликации переносчиков вызывает латентные инфекции как нервной так и в других тканях. Переносчики в дальнейшем могут быть доработаны, чтобы предотвратить цитотоксичность путем удаления дополнительных несущественных IE генов, таких как ICP0, ICP22, ICP47.

Переносчиком другого типа HSV-1 известно как ампликон HSV. Эти перенос генов репликации бактериальной некомпетентной плазмидой, которая содержит конкретные последовательности ДНК HSV, что позволяет им быть тиражированными и упакованными в вирусные частицы путем подачи почти всего вирусного генома в переносчик. Оба типа репликацонно-некомпетентных вирусных переносчиков были применены в исследованиях глиом, хотя их использование в лечении доброкачественных заболеваний периферической и центральной нервная система получило гораздо больше внимания в силу их нейротропизма и долгосрочного профиля экспрессии генов.Наоборот, переносчики на основе вируса герпеса с селективно-опухолевой мощной репликацией  были более широко применены в нейроонкологии.

Исследования переносчиков на основе HSV-1 в экспериментальных моделях злокачественных глиом.

Уникальное свойство переносчиков на основе вируса герпеса для размещения нескольких трансгенов привело к развитию различных комбинаций подходов по одновременной доставке нескольких трансгенов, чтобы вызвать токсичность к опухолевым клеткам.Niranjan с соавт. продемонстрировали эффективное лечение экспериментальной глиобластомы опосредованного переносчика HSV  посредством переноса гена ФНО и HSV-TK в сочетании с облучением и GCV.Добавление гена кодирующего коннексин 43, который является основным компонентом щелевых контактов между клетками и содействует межклеточному распространению активированных GCV, усиливая антиглиомную активность этого переносчика. Репликация дефектного вектора HSV, экспрессирующего как HSV-TК и мутантную форму ингибитора транскрипционного фактора NF-кВ, также показали улучшение антиглиомной активности по сравнению с применением одного вида трансгена. Успешная экспериментальная генная терапия с использованием вируса герпеса на основе ампликонов также были описаны.Инъекции в опухоль ампликонов кодирующих мышиный ген гамма интерферона IFNg вызвали некроз опухоли, а exvivoперенос генов IFNg или GM-CSF в клетки перед имплантацией имело эффект вакцинации опухоли. Ампликон-опосредованная доставка «шпильки» двухцепочечной РНК направленной против рецептора эпидермального фактора роста EGFR привела к росту ингибирования глиобластомы человека в естественных условиях.  Включение апоптоз-индуцирующих генов в этот переносчик привело к индукции апоптоза целевых клеток глиомы, как в пробирке, так и в естественных условиях.

Одна из трудностей в применении этой технологии в клинических испытаниях на человеке была неспособность получить высокого титра вируса, а также неспособность получить, вирусных партий дефектных по репликации.

Похожие статьи:

ГлоссарийАденома гипофиза хромофобная

СтатьиАртериовенозные мальформации задней черепной ямки (диагностика, хирургическое лечение).

ГлоссарийАденома гипофиза

ГлоссарийАденома гипофиза оксифильная (эозинофильная) (Соматотропинома)

ГлоссарийАденома гипофиза базофильная (Кортикотропинома)

Рейтинг: 0 Голосов: 0 1331 просмотр
Комментарии (0)

Нет комментариев. Ваш будет первым!

Добавить комментарий